Per quanto concerne i medicinali cannabinoidi, dal 2007, sono state aggiornate le tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope stabilendo l’inserimento, nell’attuale tabella Medicinali sezione B di cui al DPR 309/90 ed s.m.i., delle seguenti sostanze: il delta-9-tetraidrocannabinolo, il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol) ed il nabilone. Nella sezione B è stata inoltre disposta l’inclusione dei medicinali di origine vegetale a base di Cannabis (sostanze e preparazioni vegetali, inclusi estratti e tinture).

Ne consegue che il medico può prescrivere Cannabis e derivati. Per quanto concerne dronabinol e nabilone, non sono in commercio in Italia ma sono reperibili, anche se con difficoltà, come materie prime per l’allestimento di preparati galenici nonché come medicinali registrati all’estero disponibili all’importazione in base a quanto previsto dalla normativa vigente. Per quanto riguarda i prodotti a base di Cannabis, ad oggi in Italia un solo medicinale di origine industriale ha ottenuto l’AIC ed è stato inserito in Classe H. Il medicinale in questione è a base di due estratti di Cannabis sativa (foglie e fiori) contenenti cannabidiolo (CBD) e delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Il prodotto viene utilizzato per il trattamento specifico della spasticità da moderata a grave in pazienti affetti da sclerosi multipla che non hanno risposto adeguatamente al trattamento con altri medicinali.

In quanto all’allestimento di medicinali galenici, nel mese di dicembre 2016, lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze, autorizzato alla produzione dal Ministero della Salute nel settembre 2014, ha reso disponibile i primi lotti di Cannabis prodotta sul territorio nazionale denominata FM2. Si tratta di infiorescenze essiccate e tritate contenenti THC in quantità compresa tra il 5 e l’8% e CBD tra il 7,5 e il 12%.

Sono inoltre disponibili diversi prodotti in commercio in altri Stati. In particolare in Italia vengono importati i prodotti autorizzati dal Ministero della salute, del welfare e dello sport olandese. Di seguito sono elencate le specifiche[1] dei prodotti in questione:

• Bedrocan^®: il prodotto è sotto forma di infiorescenze essiccate. È titolato al 22% in THC e <1% in CBD, per la preparazione è utilizzata Cannabis sativa, il prodotto è immesso sul mercato sotto il nome di: Cannabis Flos var. Bedrocan^®.
• Bedrobinol^®: il prodotto è sotto forma di infiorescenze essiccate. È titolato al 13,5% in THC e < 1% in CBD, per la preparazione è utilizzata Cannabis sativa, il prodotto è immesso sul mercato sotto il nome di: Cannabis Flos var. Bedrobinol^®
• Bediol^®: il prodotto è commercializzato in forma granulare, ciòè i fiori essiccati vengono triturati per ottenere particelle aventi una dimensione di 5 millimetri. È titolato al 6% in THC e 8% in CBD, per la preparazione è utilizzata Cannabis sativa, il prodotto è immesso sul mercato sotto il nome di Cannabis Flos var. Bediol^® granuli.
• Bedica^®: il prodotto è commercializzato in forma granulare. È titolato al 14% in THC e <1% in CBD, per la preparazione è utilizzata Cannabis indica, il prodotto è immesso sul mercato sotto il nome di: Cannabis Flos var. Bedica^®.
• Bedrolite^®: il prodotto è in fase di standardizzazione ma è già presente sul mercato sotto il nome di: Cannabis Flos var. Bedrolite^®. Il prodotto è commercializzato in forma granulare, per la preparazione è utilizzata Cannabis sativa. Contiene circa il 9% di CBD e lo 0,4% di THC.

[1] Nota: le specifiche possono variare in funzione del lotto considerato: prendere sempre in considerazione la documentazione tecnica ricevuta con la materia prima.

APPROVVIGIONAMENTO

Per quanto riguarda la Cannabis FM2 la distribuzione alle farmacie avviene direttamente ad opera dello Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze. La richiesta avviene tramite buono acquisti. Il prezzo di acquisto per le farmacie è pari a 6,88 euro al grammo IVA esclusa + spese di spedizione.

Per i prodotti a base di Cannabis, in commercio in altri Stati, è necessario ricorrere all’importazione dall’estero. Tali prodotti possono essere utilizzati sul territorio italiano richiedendone direttamente l’importazione, in base a quanto previsto dal DM 11 febbraio 1997 (opzione 1), oppure acquistandoli tramite alcune aziende del territorio nazionale che recentemente sono state autorizzate al commercio all’ingrosso di preparazioni vegetali a base di Cannabis (opzione 2).

Opzione 1

L’importazione può essere richiesta all’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della salute, seguendo l’iter previsto nel DM 11 febbraio 1997 tramite il “modello di richiesta di permesso di importazione di medicinali stupefacenti non registrati in Italia o carenti sul mercato nazionale”. Questa modalità di approvvigionamento è ormai in disuso.

Opzione 2

Alcuni produttori e distributori italiani di materie prime ad uso farmaceutico sono stati autorizzati dall’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute al commercio all’ingrosso di preparazioni vegetali a base di Cannabis: il farmacista dunque potrà rifornirsi di tali preparati dalle aziende in questione tramite buono acquisto senza dover espletare in prima persona le pratiche relative all’importazione di cui al DM 11 febbraio 1997.

Attualmente l’acquisto dei medicinali registrati all’estero non deve essere imputato a fondi pubblici, tranne il caso in cui l’acquisto medesimo venga richiesto da una struttura ospedaliera (Decreto 16 novembre 2007, GU 30/11/2007).

In tale contesto, recentemente, la Regione Piemonte ha approvato la legge regionale 15 giugno 2015, n. 11 “Uso terapeutico della canapa. Disposizioni in materia di utilizzo di farmaci cannabinoidi per finalità terapeutiche e promozione della ricerca e di azioni sperimentali prodromiche alla produzione da parte di soggetti autorizzati”, pubblicata sul BU n. 24 18/06/2015. La norma in questione prevede, rispetto alla normativa nazionale, che quando la terapia a base di medicinali cannabinoidi e preparazioni galeniche magistrali avviene in ambito domiciliare, la spesa per tale terapia è a carico del servizio sanitario regionale. La norma prevede inoltre che la Giunta regionale, entro tre mesi dall’entrata in vigore della presente legge, verifica la possibilità di centralizzare acquisti, stoccaggio e distribuzione alle farmacie ospedaliere abilitate, avvalendosi di strutture regionali.

La possibilità di centralizzare gli acquisti e la rimborsabilità delle prescrizioni spedite presso le farmacie territoriali comporterà notevoli agevolazioni economiche sia in quanto alla spesa pubblica sia per il cittadino che potrà accedere gratuitamente ai trattamenti prescritti anche sul territorio.

Preparazioni galeniche: modalità prescrittive e formalismi del farmacista

Essendo Cannabis e derivati inseriti nella sezione B, possono essere allestite preparazioni magistrali dietro presentazione di prescrizione medica non ripetibile (validità 30 giorni). La prescrizione può essere effettuata anche su ricetta SSN. Qualsiasi medico, specialista o di medicina generale, può prescrivere preparazioni a base di Cannabis.

Attualmente nella Regione Piemonte la spedizione delle ricette SSN può essere imputata a fondi pubblici solo se avviene in ambito ospedaliero indipendentemente dal medico che ha prescritto il galenico.

Ogni movimentazione deve essere registrata sul registro entrata-uscita degli stupefacenti e la relativa documentazione deve essere conservata per due anni dalla data dell’ultima trascrizione.

La sostanza attiva vegetale, qualora venisse sottoposta ad un processo estrattivo, dovrebbe essere distrutta a seguito delle procedure di constatazione da parte della ASL competente per territorio, come per i medicinali scaduti ed inutilizzabili.

Essendo i prodotti attualmente disponibili –sia di importazione che prodotti presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze – privi di indicazioni terapeutiche approvate in Italia, per la prescrizione di preparazioni magistrali a base di tali sostanze vegetali devono essere applicate le disposizioni di cui alla L 94/98. In particolare:

1. il medico deve ottenere il consenso del paziente al trattamento e specificare nella ricetta le esigenze particolari che giustificano il ricorso alla prescrizione estemporanea,
2. nella ricetta il medico dovrà trascrivere, senza riportare le generalità del paziente, un riferimento numerico o alfanumerico di collegamento a dati d’archivio in proprio possesso che consenta, in caso di richiesta da parte dell’autorità sanitaria, di risalire all’identità del paziente trattato,
3. le ricette devono essere trasmesse mensilmente dal farmacista all’ASL o all’Azienda ospedaliera, che le inoltrano al Ministero della Salute per le opportune verifiche.

Inoltre, in base a quanto previsto dal DM 9/11/2015, il medico dovrà integrare le prescrizioni con i dati anonimi relativi a età, sesso, posologia in peso di Cannabis ed esigenza di trattamento per fini epidemiologici compilando la scheda per la raccolta dei dati dei pazienti trattati da inviare alla Regione territorialmente competente secondo le indicazioni che le stesse Regioni forniranno.

Di seguito si riporta un estratto del DM 9/11/2015 dal quale si evince quali formulazioni galeniche a base di Cannabis possono essere allestite nel laboratorio della farmacia e per quali indicazioni.

DM 9 novembre 2015 ed s.m.i.

“Funzioni di Organismo statale per la cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972”.

Il decreto norma l’autorizzazione, la coltivazione, l’importazione, l’esportazione e la distribuzione di Cannabis sul territorio nazionale, assegnando al Ministero della salute le funzioni di organismo statale per la coltivazione della Cannabis e normando, mediante l’allegato tecnico, l’uso medico della Cannabis in tutte le regioni italiane. Fino al raggiungimento di una produzione statale di Cannabis adeguata ai fabbisogni nazionali, l’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della salute continuerà ad autorizzare l’importazione di Cannabis a uso medico.

…Il farmacista allestisce in farmacia… preparazioni magistrali a base di Cannabis che comportino la ripartizione della sostanza attiva in dose e forma di medicamento, secondo la posologia e le modalità di assunzione indicate dal medico prescrittore… che prevedono l’assunzione orale del decotto e la somministrazione per via inalatoria, mediante l’uso di uno specifico vaporizzatore. Al momento non esistono studi su eventuali effetti collaterali o tossicità acuta di preparazioni vegetali definite come «olio» o «soluzione oleosa» di Cannabis, che consistono in non meglio specificati estratti di Cannabis in olio e/o altri solventi. Pertanto, per assicurare la qualità del prodotto, la titolazione del/i principio/i attivo/i deve essere effettuata per ciascuna preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche quali la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di massa ovvero il metodo di estrazione deve essere autorizzato ai sensi della normativa vigente…

…In considerazione delle evidenze scientifiche fino ad ora prodotte, che dovranno essere aggiornate ogni due anni, si può affermare che l’uso medico della Cannabis non può essere considerato una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico di supporto ai trattamenti standard, quando questi ultimi non hanno prodotto gli effetti desiderati, o hanno provocato effetti secondari non tollerabili, o necessitano di incrementi posologici che potrebbero determinare la comparsa di effetti collaterali. Gli impieghi di Cannabis ad uso medico riguardano:

1. l’analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali;
2. l’analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore neurogeno) in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace;
3. l’effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere ottenuto con trattamenti tradizionali;
4. l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard;
5. l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali;
6. la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con trattamenti standard…

…Per assicurare la continuità terapeutica per ogni paziente in trattamento, sarà possibile utilizzare le preparazioni messe a disposizione con due diverse modalità di assunzione: per via orale o per via inalatoria. In entrambi i casi è consigliabile iniziare da dosaggi minimi su indicazione del medico, per poi eventualmente regolare tali dosaggi in funzione sia dell’effetto farmacologico che di eventuali effetti collaterali avversi…

OLIO DI CANNABIS: CONSIDERAZIONI

Il DM del 9/11/15 di fatto non vieta la preparazione degli oli di Cannabis, bensì ne impone la titolazione al fine di valutare esattamente il contenuto dei componenti attivi (senza specificare però esattamente quali) oppure impone di utilizzare metodi di estrazione autorizzati dalla normativa vigente.

Considerato che ad oggi non esistono metodi estrattivi ufficiali (cioè approvati con specifico provvedimento normativo od avvallati dalla comunità scientifica internazionale) l’unica opzione è quella di ricorrere alla titolazione. Ma di quali molecole attive?

Il DM di novembre 2015 non indica quali molecole considerare ai fini della titolazione nonostante sia noto che la Cannabis contenga più di 500 molecole attive di cui circa 100 cannabinoidi. Inoltre deve essere tenuto in considerazione che i cannabinoidi si legano sia ai recettori cannabinoidi CB1 che ai recettori cannabinoidi CB2 ma con effetti molto diversi. Senza specifiche indicazioni in merito, per il medico prescrittore potrebbe risultare dunque difficile indicare quali siano i principi attivi di interesse e quale sia per essi la concentrazione desiderata nella preparazione finita.

Inoltre la posologia dovrebbe essere indicata in un secondo momento e cioè dopo il risultato delle titolazione.

Per quanto riguarda i derivati della Cannabis presenti in commercio, il contenuto in molecole attive viene di norma riportato relativamente alle molecole considerate di maggiore interesse: THC (tetraidrocannabinolo) e CBD (cannabidiolo). La preparazione da somministrare al paziente dovrebbe contenere una quantità bilanciata delle due molecole, poiché la letteratura scientifica sottolinea che sia fondamentale non solo la presenza del CBD, ma anche il suo corretto bilanciamento con il THC.

 Norme di buona preparazione dei medicinali in farmacia – FU XII, Capitolo 12. Contratti esterni

…In considerazione della tipologia e/o del carico di lavoro, la farmacia può decidere di avvalersi di strutture professionali esterne per svolgere, fuori dalla farmacia stessa sotto forma di contratto, i controlli di qualità richiesti per le preparazioni eseguite. Il contrattista esterno è tenuto ad osservare le normative vigenti e deve essere certificato nell’ambito del Sistema di Assicurazione di Qualità…

In base a quanto riportato dalle Norme di Buona Preparazione dei medicinali in farmacia (NBP) della vigente edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana (FU XII), per i controlli di qualità il farmacista preparatore può avvalersi di strutture esterne certificate: nel caso dell’olio di Cannabis, considerato il tipo di strumentazione richiesta per la titolazione in base al DM 9/11/2015 (cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di massa), è altamente probabile che il farmacista decida di avvalersi di un laboratorio esterno per il controllo del contenuto in sostanze attive del prodotto finito. Il problema è che la normativa non stabilisce quali siano i componenti attivi per i quali sia necessario procedere alla titolazione. Inoltre la Farmacopea sottolinea la necessità che i controlli di qualità siano eseguiti da parte del contrattista esterno in base alla normativa vigente fermo restando che, in quanto ai preparati a base di Cannabis e diversamente da quanto accade di norma per le altre forme farmaceutiche, non esistono monografie specifiche in FU XII.

Essendo le preparazioni vegetali a base di Cannabis inserite nella Tabella Medicinali sezione B di cui al D.P.R. 309/90 è necessario considerare che la movimentazione del campione di olio necessario per la titolazione, dalla farmacia al laboratorio di analisi esterno, comporta la movimentazione di uno stupefacente. Resta da chiarire, anche in considerazione del fatto che per la titolazione sono di norma necessari soltanto 200 microlitri di preparazione, quale tipo di documentazione sia necessaria. Attualmente la prassi adottata dalle farmacie prevede l’utilizzo di documentazioni, non ufficiali e non rientranti nell’ambito del D.P.R. 309/90, di cui resta da valutare la liceità normativa. L’uscita del campione di olio dalla farmacia dovrebbe essere annotata sul registro entrata/uscita nella colonna delle note, nella riga corrispondente alla movimentazione del derivato della Cannabis che è stato utilizzato per preparare l’olio.

SEGNALAZIONI DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A PREPARAZIONI MAGISTRALI DI CANNABIS PER USO MEDICO

Il decreto del 9 novembre 2015 sull’uso medico della Cannabis prevede che nell’ambito delle attività del Sistema di sorveglianza delle sospette reazioni avverse a prodotti di origine naturale coordinato dall’Istituto superiore di sanità (ISS), il monitoraggio della sicurezza sarà effettuato attraverso la raccolta delle segnalazioni di sospette reazioni avverse associate alla somministrazione delle preparazioni magistrali a base di Cannabis, secondo le procedure del sistema di fitosorveglianza, informando l’Ufficio centrale stupefacenti della Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico del Ministero della salute.

Per le opportune segnalazioni deve essere utilizzata la “scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa a prodotti a base di piante officinali e a integratori alimentari” (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pagineAree_4615_listaFile_itemName_0_file.pdf).

RACCOMANDAZIONI PER IL MEDICO PRESCRITTORE DI SOSTANZA VEGETALE CANNABIS FM2 INFIORESCENZE

Nel mese di febbraio 2017 è stato approvato dal Gruppo di lavoro previsto dall’Accordo di collaborazione del Ministero della salute e del Ministero della difesa del 18 settembre 2014, un documento che riporta le “Raccomandazioni per il medico prescrittore di sostanza vegetale Cannabis FM2 infiorescenze” (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pagineAree_4589_listaFile_itemName_2_file.pdf). Tale documento riporta informazioni in merito a prescrizione e rimborsabilità, monitoraggio delle prescrizioni, uso medico ed esigenze terapeutiche, posologia e metodo di somministrazione (uso orale ed uso inalatorio), proprietà farmacodinamiche, proprietà farmacocinetiche, controindicazioni, effetti collaterali, avvertenze speciali e precauzioni di impiego, interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, gravidanza e allattamento, effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, sovradosaggio e monitoraggio della sicurezza (sistema di fitosorveglianza).

 

Posologia e metodo di somministrazione

In quanto al metodo di somministrazione, in base a quanto previsto dal documento, sarà possibile utilizzare Cannabis FM2 …per via orale, come decotto, o per via inalatoria mediante vaporizzatore.

La modalità di assunzione e la posologia vengono stabilite dal medico prescrittore, in funzione del contenuto percentuale di THC e CBD che si intende prescrivere. È consigliabile iniziare da dosaggi minimi, per poi eventualmente regolare tali dosaggi in funzione sia dell’effetto farmacologico che di eventuali effetti collaterali. L’incremento delle dosi giornaliere è consigliato solo dopo un adeguato periodo di osservazione clinica.

Uso orale

Sulla base dell’esperienza clinica fin qui maturata, si consiglia di cominciare il trattamento da 100 ml di soluzione preparata secondo le modalità che seguono. Eventuali successivi incrementi posologici devono essere individualizzati in base all’effetto.

Preparazione del decotto di Cannabis FM2

Per la preparazione del decotto di Cannabis FM2, in un recipiente si introducono quantità di Cannabis FM2 e di acqua fredda secondo il seguente rapporto: 100 ml di acqua fredda per ogni 100 mg di Cannabis FM2 utilizzata. Si raccomanda di non utilizzare quantità di acqua inferiori a 100 ml.

Riscaldare ad ebollizione e lasciar sobbollire, mantenendo coperto, a fuoco lento per 15 minuti. Si raccomanda di non superare i 30 minuti di decozione e di mescolare a intervalli regolari. Lasciar raffreddare il decotto per circa 15 minuti prima di filtrarlo. Mescolare prima di filtrare su colino e pressare con un cucchiaio il residuo rimasto sul filtro per recuperare più liquido ed arricchire la soluzione finale.

Assumere il decotto preparato di fresco: se non viene consumato al momento della preparazione, è possibile conservarlo in recipiente chiuso in frigorifero per un massimo di 24 ore.

 A titolo esemplificativo si riporta la tabella con le quantità medie di principio attivo (THC e CBD) che sono contenute nei ml di decotto preparato secondo le modalità indicate (dati forniti dal laboratorio farmacodipendenze, tossicodipendenze e doping del Dipartimento del farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità).

Riassumendo, in base alle indicazioni fornite dal documento “Raccomandazioni per il medico prescrittore di sostanza vegetale Cannabis FM2 infiorescenze” si evince che, per la preparazione del decotto, per ogni mg di infiorescenza di tipo FM2, deve essere utilizzato un ml di acqua. La quantità minima di acqua da utilizzare è pari a 100 ml.

Uso inalatorio

Qualora la somministrazione orale non produca gli effetti farmacologici desiderati o quando il medico curante lo ritenga opportuno, è possibile utilizzare il modo di somministrazione per via inalatoria mediante l’utilizzo di un vaporizzatore (dispositivo medico marcato CE) ad aria calda e filtrata. Non sono idonei i comuni apparecchi per aerosol. Anche nel caso della somministrazione per via inalatoria, il medico curante indica al paziente le quantità di infiorescenze da utilizzare (usualmente 200 mg di infiorescenze), gli intervalli di tempo tra inalazioni successive ed il numero di inalazioni da effettuare nella giornata.

Le indicazioni relative al metodo di somministrazione sono riportate in maniera analoga anche nel documento “informazioni per la preparazione del decotto con Cannabis FM2 di accompagnamento al prodotto”, approvato dal Gruppo di lavoro previsto dall’Accordo di collaborazione del Ministero della salute e del Ministero della difesa del 18 settembre 2014 (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pagineAree_4589_listaFile_itemName_3_file.pdf).

 

Data di revisione del testo: 21/04/2017